Основные принципы выбора оборудования и сред для проведения теста «Растворение»
Для тестирования растворимости лекарственных средств необходимо создать условия, максимально приближенные к естественным, т.е. поместить образец в подходящую среду и обеспечить ее воздействие на лекарственную форму таким образом, как это происходит:
Величина pH в желудке здорового человека натощак составляет 1,2 |
|
Виды тестеров и их предназначение
Все аппараты для проведения сравнительного теста кинетики растворения таблеток и других лекарственных форм (СТКР) можно подразделить на четыре группы в соответствии с принципом их работы, определяемым теми задачами, которые эти устройства призваны решать:
- рутинный анализ наиболее широко используемых лекарственных форм – «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка»;
- тестирование трансдермальных препаратов, пластырей, имплантов – «проточная ячейка», «лопасть над диском»»;
- решение узкоспециализированных задач – «жевательная машина» и другие редкие приборы;
- исследовательские изыскания в процессе разработки твердых лекарственных форм и получения гранулята – «качающийся цилиндр».
Вне зависимости от типа анализатора и его назначения, при выборе тестера нужно ориентироваться на следующие характеристики:
- В работающем устройстве должен перемещаться только его конструктивный элемент, обеспечивающий движение жидкой среды – лопасть, корзинка и др. Наличие вибрации или любое иное перемещение других частей конструкции аппарата в процессе тестирования приведет к получению неправильных результатов.
- Соприкасающиеся с образцом и средами растворения поверхности должны быть химически неактивны. Такими свойствами обладает высококачественная нержавеющая сталь. Также производители могут выполнять рабочие узлы со специальными химически стойкими покрытиями.
Автоматический тестер растворимости, работающий по методу «лопастная мешалка» позволяет быстро и качественно выполнять задачи любого уровня сложности |
Следует добавить, что можно пользоваться и другими специализированными устройствами, если они отвечают требованиям ведущих мировых фармакопей (например, USP или EP). |
В зарубежной практике также описаны методы, позволяющие применять для выполнения СТКР приборов, не включенных в перечень специализированных фармакопейных тестеров – диффузионных ячеек, термостатируемых встряхивателей (шейкеров) и др.
Основные рабочие среды и рекомендации по их выбору
Хотя в настоящее время релевантность используемых сред растворения с физиологической точки зрения является предметом научных дискуссий, их действие на различные виды лекарственных препаратов хорошо изучено. На основании результатов многочисленных испытаний специалисты разработали ряд специальных составов, методов и рекомендаций.
Наиболее часто для тестирования используется одна из трех стандартных сред, различающихся величиной показателя pH:
- pH 1,2 – моделирование кислотности желудка;
- pH 4,5 – моделирование кислотности 12-ти перстной кишки;
- pH 6,8 – моделирование кислотности тонкого кишечника.
Именно в этих разделах пищеварительного тракта чаще всего происходит растворение препарата и, соответственно всасывание действующих веществ.
Помимо стандартных сред также может проводиться дополнительное тестирование со средой контроля качества, если ее кислотность не совпадает ни с одной из стандартных.
Испытания образцов в разных средах требуется при разработке новых лекарственных препаратов, изменении рецептуры при выпуске дженериков или в том случае, когда перенос технологического процесса с пилотного оборудования на промышленные мощности требует масштабной коррекции параметров.
Разработанная с помощью пилотного таблетпресса технология таблетирования двухслойных таблеток переносится на промышленные мощности без серьезной коррекции |
Если же для выпуска опытных партий используется оборудование, позволяющее переносить технологию с мини-производств на заводские линии практически без коррекции, для проведения теста «растворение» допустимо использование всего одной рабочей среды. Пример такого опытного оборудования – линейка технологических насадок к универсальному приводу Pharmag, в которую входят шаровые мельницы BM0 и BM5, грануляторы – сухой DG и влажный WG-30, миксеры – порошковый PSM, кубический CM/CMP, барабанно-кольцевой RM-6, лабораторная месильная машина LMZ-5, коатер CP-9 и иные специализированные приспособления. Оснастив свое фармацевтическое производство опытным оборудованием Pharmag для подготовки таблетмассы и подходящим пилотным таблетпрессом производства аргентинской компании Riva, можно свести к минимуму необходимость изменения технологии при ее масштабировании, уменьшив риск изменения растворимости и снизив затраты на контрольные исследования. |
Среда растворения, имитирующая желудочный сок, обычно представляет собой смесь 0,1 молярного р-ра HCL с раствором NaCL.
Буферный раствор, аналогичный по кислотно-щелочным свойствам содержимому дуоденального отдела кишечника содержит фосфаты калия и натрия. Обилие рецептур с этими компонентами представлено в USP и EP. Правильно приготовленная среда растворения не содержит осадков, как это, например, происходит при добавлении к буферу на основе фосфатов калия додецилсульфата натрия. При смешивании же додецилсульфата натрия с натрий-фосфатным буфером нерастворимые соли не образуется.
В отечественных нормативных документах не предусмотрена возможность тестирования растворимости твердых лекарственных форм в среде с pH больше 7,8. Однако в ведущих мировых Фармакопеях задокументированы методики СТКР в щелочных буферах с pH вплоть до 12.
Состав и назначение различных сред контроля качества
Приготовление среды контроля качества осуществляется на основании существующей биофармацевтической классификации (БКС).
Для моделирования естественных физиологических условий высвобождения действующих веществ в кишечнике (препараты класса II-IV по БКС) в среды растворения добавляют различные ПАВ, такие как лаурилсульфат натрия, полисорбаты, ЛДАО, бридж-35 и др. Задачи этих соединений – сымитировать действие желчных кислот. Однако эмульгирующее действие ПАВ в разы сильнее, поэтому процентное содержание таких веществ в буфере низкое.
Главная задача при тестировании препарата в среде контроля качества – его стандартизация, поэтому такие растворы не могут быть физиологически релевантными.
Если тестированию подлежат образцы с низкой растворимостью, в буфер помимо ПАВ могут добавляться органические растворители. Растворение таблеток в желатиновых оболочках и капсул допускает добавление в рабочую среду панкреатина и пепсина. Пепсин также добавляют в щелочные среды.
В том случае, когда для растворения используется вода, в нее добавляют очищенный панкреатин. Растворение в чистой воде не рекомендуется из-за ее низкой буферной емкости и возможном изменении кислотно-щелочного баланса при растворении исследуемого образца.
Система подготовки среды позволяет проводить дегазацию и термостатирование |
При проведении тестирования также необходимо соблюдать другие требования к среде растворения, в том числе:
|
- поддерживать физиологически нормальную температуру, не допуская выхода за ее пределы более чем на 0,5°C (стандарт для сублингвальных и кишечнорастворимых форм – 37°C, для трансдермальных препаратов – 32°C);
- менять среды растворения при тестировании кишечнорастворимых препаратов и в других случаях, когда принцип действия лекарства этого требует.